Les scientifiques de l’Université de Waterloo rassemblent les pièces du puzzle moléculaire de la maladie d’Alzheimer en examinant le rôle des biomolécules liées à la maladie dans les membranes de cellules cérébrales modèles.
On estime que 50 millions de personnes dans le monde vivent avec la maladie d’Alzheimer ou des formes similaires de démence. Cette maladie, qui touche principalement les personnes âgées, perturbe le fonctionnement normal des cellules du cerveau, entraînant une perte de mémoire et des troubles cognitifs.
De nombreux changements se produisent dans notre cerveau avec l’âge et correspondent à des changements au niveau moléculaire. Mais quels sont les changements qui déclenchent l’accumulation perturbatrice des réserves d’amyloïde de l’organisme chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer? Et qu’est-ce qui empêche cette perturbation de se produire chez des personnes en bonne santé du même âge?
Les réponses pourraient être la clé de la prévention et du traitement de cette forme de démence. « Le mécanisme moléculaire de la maladie d’Alzheimer n’est pas bien compris », explique Zoya Leonenko, professeur de biophysique à l’Université de Waterloo. L’analyse post-mortem des tissus cérébraux malades révèle d’importantes accumulations d’une protéine appelée amyloïde. Ils s’accumulent à la surface des membranes cellulaires neuronales et les endommagent. Malheureusement, « nous n’avons aucun moyen d’étudier ces processus au niveau moléculaire de manière non invasive », explique Leonenko, « c’est pourquoi nous utilisons des membranes lipidiques modèles. »
La mise en évidence de tels processus moléculaires en laboratoire est un casse-tête complexe, sur lequel l 'équipe de recherche de Leonenko travaille systématiquement. Elizabeth Drolle, l’une des étudiantes de Leonenko, a eu le plaisir d’aider à rassembler quelques-unes des pièces du puzzle dans le cadre de ses recherches doctorales.
L’équipe de Leonenko pense que la structure de la membrane cellulaire du cerveau est essentielle aux processus moléculaires qui sous-tendent la liaison et la toxicité de l’amyloïde dans la maladie d’Alzheimer. La structure des membranes lipidiques change avec l’âge et en cas de maladie, et de nombreux facteurs influent sur cette structure, par exemple le cholestérol. « Pour progresser, il faut simplifier le problème et procéder par étapes », explique M. Drolle.
Partant de cette hypothèse, Drolle a commencé par examiner l’effet du cholestérol sur l’amyloïde dans des membranes modèles simples à l’aide de la microscopie à force atomique, une technique d’imagerie à haute résolution. En visualisant la surface de la membrane cellulaire, elle a observé que le cholestérol avait créé des zones à la surface de la membrane qui attiraient l'amyloïde [doi:10.1016/j.bpj.2012.06.053].
Pour répondre à cette question, Drolle a utilisé des faisceaux de neutrons pour examiner des membranes cellulaires modèles contenant différentes quantités de mélatonine et de cholestérol. Les faisceaux de neutrons sont l’un des rares outils permettant d’étudier ces biomolécules à l’intérieur d’une membrane modèle, car ils permettent de contrôler soigneusement des conditions biologiques réalistes pendant les expériences. Une deuxième molécule active sur la membrane que Drolle a étudiée est la mélatonine, une hormone liée au sommeil. Des recherches antérieures menées sur des souris ont suggéré que la mélatonine joue un rôle protecteur dans la maladie d’Alzheimer. Or, en vieillissant, l’organisme produit moins de mélatonine, ce qui pourrait expliquer la corrélation entre l’âge et l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Mais avant de pouvoir établir un lien, les scientifiques doivent déterminer l’effet de la mélatonine sur la structure des membranes lipidiques cellulaires, et la manière dont cela pourrait protéger contre la maladie.
Après avoir accédé aux faisceaux de neutrons du Centre canadien de faisceaux de neutrons (CCFN) avec le soutien du scientifique du CCFN Norbert Kučerka, Drolle a fait une observation assez frappante : le cholestérol et la mélatonine avaient des effets opposés sur la structure des membranes. En effet, alors que le cholestérol incite les molécules membranaires à se serrer les unes contre les autres, la mélatonine les fait s'étaler [doi:10.1016/j.bbamem.2013.05.015].
Mikko Karttunen, collaborateur de Leonenko à l’Université de Waterloo, a reproduit les résultats expérimentaux de Drolle en utilisant des simulations informatiques de ces membranes modèles. Drolle a également mené des expériences de suivi en utilisant d’autres méthodes, ce qui a permis d’obtenir des informations complémentaires et d’apporter des preuves supplémentaires de la robustesse des observations du faisceau de neutrons.
Dans l’ensemble, les résultats suggèrent qu’une structure membranaire serrée, associée à la présence de cholestérol, pourrait jouer un rôle dans l’accumulation de l’amyloïde sur la membrane cellulaire. Les résultats suggèrent également que la présence de mélatonine peut contrecarrer les effets du cholestérol, protégeant ainsi les membranes des cellules cérébrales des dommages induits par l’amyloïde. Ces connaissances au niveau moléculaire sont inestimables, car elles peuvent aider les scientifiques à mieux comprendre les mécanismes qui conduisent à la maladie d’Alzheimer, et peut-être même à s’en défendre.
Depuis, l’équipe de recherche de Leonenko a conçu des membranes modèles plus complexes pour imiter les membranes de cellules cérébrales saines et malades. En travaillant avec ces nouveaux modèles, Drolle a de nouveau utilisé la microscopie à force atomique pour observer les différences dans les structures des membranes, notamment en termes d’interaction avec l’amyloïde. Ses observations ont conduit à des idées sur les changements qui se produisent dans les membranes des cellules cérébrales lors du vieillissement normal et de la maladie d’Alzheimer et qui peuvent déclencher l’accumulation de l’amyloïde et perturber les membranes [doi:10.1371/journal.pone.0182194].
Aujourd’hui, Mme Drolle a obtenu son doctorat et travaille comme scientifique au Centre for Ocular Research and Education (CORE) de l’école d’optométrie et des sciences de la vision de l’Université de Waterloo. Le CORE étudie une série de caractéristiques oculaires qui pourraient être utilisées comme indicateurs d’une série d’affections oculaires, telles que la sécheresse oculaire et l’inconfort des lentilles de contact, dans le but ultime de permettre un diagnostic précoce. Il s’agit d’un domaine d’investigation qui s’appuie naturellement sur son expérience de recherche antérieure : appliquer des compétences analytiques et utiliser des techniques expérimentales pour étudier la chimie moléculaire des conditions de santé dans un environnement pluridisciplinaire.
Parallèlement, le groupe de recherche de Leonenko poursuit ses investigations sur les mécanismes biomoléculaires à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Ces études comprennent des expériences avec des faisceaux de neutrons au Laboratoire national d’Oak Ridge, aux États-Unis, afin d’observer les effets de la mélatonine sur les membranes modèles saines et malades. « Les résultats de nos recherches sont autant d’étapes qui, nous l’espérons, conduiront au développement d’un moyen de prévenir ou de traiter la maladie d’Alzheimer », déclare Leonenko.
Cet article de recherche a été republié avec l’autorisation de l’Institut canadien de diffusion des neutrons.
